Unter allen europäischen Domkirchen hat die in Split ihren Sitz im ältesten Gebäude – dem einstigen Mausoleum des römischen Kaisers Diokletian. In diesem einmaligen Bau vereint sich am Ende des zweiten Millenniums die Geschichte der heidnischen Antike und des  christlichen  Mittelalters mit dem modernen Kulturerbe. Das Mausoleum ausgerechnet  des Kaisers, der einer der brutalsten römischen Christenverfolger war, wird in der Mitte des 7. Jahrhunderts zu einer Kathedrale, in der  die Altare mit den Reliquien des Heiligen Domnius und des Heiligen Anastasius – Märtyrer, die im naheliegenden Solin exekutiert wurden – Ehrenplätze einnehmen.

Das äußerliche Oktagon des Mausoleums war mit einem Vordach (Perypter) umgeben, das von 24 Säulen getragen wurde. Im Innenbereich ist das Gebäude  rund, mit vier halbrunden und vier rechteckigen Nischen. Im zentralen Bereich stand der Sarkophag des Kaisers Diokletian, der später zerstört wurde. Über den Nischen  erheben sich acht korinthische Säulen aus rotem Granit, die weitere acht kleinere Säulen tragen.  Im herumführenden Kranz sind zwischen den oberen, kleinen Säulen Puttos (Eroti) bei der Jagd dargestellt – teils mit Masken, teils mit menschlichen Köpfen. Vor allem zwei Medaillons mit Schleifen sind interessant: In ihnen erkannten Archäologen die Porträts von Kaiser Diokletian und seiner Frau Prisca. Sehr beachtenswert ist auch der Aufbau der massiven Kuppel im Innenraum,  mit gefächert geschichteten  im unteren und kreuzförmig verlegten Backsteinen im oberen Drittel. In der Kuppel funkelte einst ein kostbares Mosaik, so wie auch im Vestibül einst ein Mosaik zu sehen war.

Die Kathedrale ist heute vor allem ein Ort der Liturgie, dessen Jahrtausende lange Kontinuität in den Sonntagsmessen widergespiegelt wird. Sie ist auch glanzvolles Ziel der traditionellen Prozession am Feiertag des Schutzpatrons der Stadt Split, des Heiligen Domnius. Zu besonderer Berühmtheit gelangte eine Tür der Kathedrale: Im Jahre 1214 wurde ihr Walnussholz von dem Spliter Andrija Buvina mit Schnitzereien verziert. Auf 14 Feldern finden sich an jedem Türflügel  Szenen aus dem Evangelium, von Gabriels Verkündung bis zur Wiederauferstehung Christi.

Links vom Eingang befindet sich eine sechseckige Kanzel aus dem 13. Jahrhundert. Sie ist aus wertvollem grünen Porphyrin und war ursprünglich komplett vergoldet. Der Seitenaltar rechts ist dem Bischof und Märtyrer aus Salona, dem Hl. Domnius gewidmet. Es handelt sich hier um ein Werk des Bonino aus Mailand aus dem Jahre 1427, in spätgotischem Stil. Die Fresken der vier Evangelisten im Ziborium wurden von Dujam Vušković 1429 gemalt. Links befindet sich der Altar des zweiten Schutzpatrons der Stadt Split, ebenso ein Märtyrer aus Salona: Anastasius aus Aquileia. Der Altar wurde 1448 vom größten kroatischen Baumeister und Bildhauer seiner Zeit, Georg dem Dalmatiner angefertigt. Besonders hervorzuheben ist das zentrale Relief dieses Altars, in dem der Künstler Christus in seinem Schmerz während einer Auspeitschung darstellt. Der Hauptaltar der Kathedrale stammt aus den Jahren 1685 bis 1689. In der nördlichen Nische befindet sich ein Altar des venezianischen Bildhauers Morlaiter aus dem Jahre 1767, in dem seit 1770 die Reliquien des Heiligen Domnius aus dem Altar von Bonino aus Mailand untergebracht wurden.  Zu den wichtigsten Werken im Barockchor der Kathedrale zählen die hölzernen Chorgestühle: Sie standen ursprünglich vor dem Hauptaltar und wurden in der ersten Hälfte des 13. Jahrhunderts gefertigt.